遺伝子駆動技術はマウスの子孫に両親から特定の形質を受け継がせる

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マウスの遺伝学者として、私たちはマウスがさらに多くのマウスを生み出すのを待つことに多くの時間を費やしています。 マウスはその小ささ、飼いやすさ、交尾意欲の高さにより、 科学者にとって「選ばれる哺乳類」 一世紀以上にわたって。 実際、一部の人々の心に恐怖を与えるこれらのうごめく毛玉は、人間の健康や哺乳類の体がどのように構築され機能するかについて研究者に教えてくれたことに対して感謝の義務を負っています。

私たちの研究室では 私たちはマウスを使って手足がどのように進化したかを理解します。 特に、最初の XNUMX 本足の動物が水から陸に上がって以来、数千万年にわたって加えられた遺伝子の変化に私たちは魅了されています。 たとえば、イルカのヒレとコウモリの翼が共通の祖先に由来していることは注目に値します。 私たちの目的は、DNA のどの違いがさまざまな哺乳類の形状に劇的な変化を引き起こしたのかを発見することです。 具体的には、私たちは、途方もなく長い後肢を持つトビネズミと呼ばれる、砂漠に生息する小型のげっ歯類を研究しています。 トビネズミの巨大な足を理解するための非常に強力な戦略の XNUMX つは、トビネズミの四肢発達遺伝子をマウスに組み込んで、その遺伝子の変化によってより長い足を持つマウスが生まれるかどうかを確認することです。

しかし、トビネズミの手足の進化の複雑な遺伝史を理解したい場合は、いくつかの遺伝子を一度に研究する必要があります。 これは、人間の遺伝病を理解するためにマウスを使って研究する生物医学研究者と同様の問題を引き起こします。 マウスと人間は多くの点で似ており、同じ遺伝病のいくつかに対して脆弱ですが、最も一般的な病気は複数の遺伝子によって引き起こされます。

これは、哺乳類の進化とヒトの遺伝的疾患の両方を理解するためにマウスを使用する場合に大きな問題、つまり確率につながります。 科学者がマウスの遺伝子を変更した場合、子孫のすべてがその形質を次世代に受け継ぐわけではありません。 私たちの研究室は、これらの可能性を高める戦略を開発した最初の研究者です。

継承と超継承

基本から始めましょう。 各動物には各遺伝子の 50 つのバージョンがあります。 各親は、各子孫に XNUMX つのバージョンのみを渡します。 したがって、さまざまな遺伝的形質の継承は、特定のバージョンが XNUMX% の確率で継承されるコイン投げに似ています。

それぞれの親から XNUMX つの病気の原因遺伝子の変異バージョンを受け継いだマウスを作成することは、同時に投げた XNUMX 枚のコインがすべて「表」に着地するのと同じ確率です。 しかし、コインの重さが不均一で、表向きに落ちる確率が高くなったらどうなるでしょうか?

遺伝子の XNUMX つのバージョンのうちの XNUMX つを有利にする確率を積み上げるという概念が、遺伝子ドライブを操作する取り組みの基礎となっています。 遺伝子ドライブは、数世代にわたるランダムな偶然では説明できないほど頻繁に受け継がれ、集団全体に広がる DNA の一部として簡単に定義されます。 最近、英国の研究者らは、遺伝子ドライブが次のことを可能にする可能性があることを示しました。 蚊が媒介する病気の蔓延を遅らせる、マラリアのような。

遺伝子駆動システム 開発中のこれらは、CRISPR-Cas9 遺伝子編集機構の 9 つのコンポーネントに依存しています。 CasXNUMX タンパク質はハサミのように機能して DNA を切断し、短いガイド配列がハサミにどこを切断するかを正確に指示します。 遺伝子ドライブでは、ドナー遺伝子(動物に導入したいバージョン)がこれらのコンポーネントを使用するように操作され、操作されていないバージョン、いわゆるレシピエント遺伝子を置き換えることができます。 操作されていないレシピエント遺伝子が切断されると、ドナー遺伝子はそれ自体をレシピエント部位にコピーすることによって切断を修復し、ドナー遺伝子の同一のコピーが XNUMX つ存在するようにします。

したがって、ドナー遺伝子はワードプロセッサ プログラムの検索および置換機能のように機能します。 レシピエント遺伝子は、たとえば蚊が子孫に伝えるために操作されたドナー遺伝子のコピーを XNUMX つ持つように変換されます。 このようにして、野生の蚊と交尾した少数の遺伝子操作された蚊は、その操作された遺伝子をすべての子孫に受け継ぐことになります。 その後、それらはさらに多くの野生の蚊と交尾し、操作された遺伝子をすべての子孫に受け継ぐことになります。 そして、操作された遺伝子が集団全体の DNA に組み込まれるまで、何度も繰り返されます。 改変された遺伝子によって蚊がマラリア感染に耐性を持つようになれば、遺伝子ドライブによって蚊の刺咬が単なる煩わしさになる可能性がある。

検索と置換はマウスでも機能しますか?

このようなアプローチは以下の分野でうまく機能しました 昆虫の実験室個体群しかし、昆虫と哺乳類は700億年以上前に共通の祖先から分岐しました。 同様のシステムがマウスでも機能して、遺伝の確率を高めることができるでしょうか? これをテストするために、赤色蛍光タンパク質を製造できるマウスのドナー遺伝子を使った遺伝子ドライブに似たシステムを設計しました。 「検索と置換」が機能すると、赤ちゃんネズミは特別なライトの下で赤く光ります。

私たちは、メスの産卵中に CRISPR が DNA を切断すると、ドナー遺伝子がレシピエント遺伝子と置き換わることが多いことを見て興奮しました。 レシピエントの染色体を受け継いだ子ネズミの多くは赤く光った。 実際、私たちのドナー遺伝子は 86パーセントもの確率で遺伝する – 通常の 50 パーセントと比較して、非常に重要なコインです。

しかし、この遺伝子の検索と置換は昆虫ほどうまく機能せず、雄の精子の生産にも機能しませんでした。 私たちはその理由を理解していると考えており、マウスでより効率的に使用できるようにテクノロジーを改良できると考えています。

次に何が来ますか?

いくつか提案している 遺伝子ドライブは、島の生物多様性を破壊し、絶滅の一因となる外来種のマウスやラットをその場所から駆除するには、広域毒よりも安全で効果的な方法であると考えられています。 しかし、 他の人は懸念を持っています 遺伝子組み換え動物を野生に放つことによる予期せぬ結果について。 しかし、げっ歯類で遺伝子ドライブが現実になる前に、検索と置換の効率を高め、動物をドライブに抵抗させるエラーの頻度を減らすために、多くの作業を行う必要があります。 したがって、科学者はこの時間を利用して、野生齧歯動物の遺伝子ドライブを使用して何ができるのか、何をすべきなのか、あるいはすべきでないのかを慎重に検討し、一般の人々と議論すべきだと考えます。

社会にとってより直接的な利益となるのは、この技術が基礎科学者や生物医学者の問題を解決できると私たちは考えています。 遺伝率が高いということは、マウス遺伝学者が研究に必要な動物の数を減らすことができることを意味します。 したがって、マウスを使用して、進化の過程で種を再形成する多数の遺伝的変化の同時影響を理解することができます。 あるいは、かつてはマウスで研究することが不可能だった、一連の突然変異がどのようにして人間の複雑な病気を引き起こす可能性があるかを研究できるかもしれない。会話

著者: キム・クーパー、生物科学部助教、 カリフォルニア大学サンディ​​エゴ校 & ハンナ・グルンワルド、大学院生、 カリフォルニア大学サンディ​​エゴ校

この記事はから再公開されます 会話 クリエイティブコモンズライセンスの下で 読む 原著.

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